Franca stammt aus Villastanza in Mailand und wurde in einer Familie geboren, die mit den alten Traditionen des Puppen- und Marionettentheaters verbunden ist, die bis ins 16. Ihr Vater war Schauspieler und ihre Mutter war zunächst Lehrerin und dann Schauspielerin. Am 24. Juni 1954 heiratete Franca den Schauspieler Dario Fo. Aus dieser Ehe ging am 31. März 1955 in Rom ihr Sohn Jacopo hervor. Die künstlerische Partnerschaft zwischen Fo und Rame dauerte mehr als fünfzig Jahre und umfasste Hunderte von Aufführungen in verschiedenen Genres: Farce und Commedia dell’arte (darunter „Isabella, tre caravelle e un cacciaballe“ aus dem Jahr 1963, in dem der Protagonist zum ersten Mal eine „giullaressa“ ist, eine typische männliche Figur (giullare, d.h. Narr), die von einer Frau gespielt wird; politisches Theater (darunter „Bandiere rosse a Mirafiori – basta con i fascisti! “ von Fo, Rame und Lanfranco Binni, 1973); ziviles und soziales Theater, darunter „Lo stupro“ (die Vergewaltigung), der dramatischste Beweis dafür, dass das Theater für sie der Weg war, Erfahrungen zu verarbeiten. Der Monolog beschwört in einem trockenen Stil die Gewalt herauf, die die Künstlerin 1973 durch fünf Neofaschisten in Mailand erlitt, die viele Jahre später verurteilt werden sollten. Das Fo-Rame-Paar wurde zur politischen Zielscheibe, vor allem aber sie als Frau. Im Laufe der Jahre brachten die Aufführungen das Zeitgeschehen immer direkter auf die Bühne und behandelten soziale, historische und politische Themen wie die Stellung der Frau, den Status berufstätiger Mütter, Scheidung, Abtreibung, sexuelle Gewalt, Drogenmissbrauch, den Zustand von Gefangenen im Gefängnis, Faschismus und die Resistance. 1969 wurde auf Initiative von Dario Fo und Franca Rame’s Commune der Soccorso Rosso wieder ins Leben gerufen, eine Bewegung, die Geldmittel und Unterstützung für die vielen politischen Gefangenen sammeln sollte, die in den Jahren der Führung die Gefängnisse füllten, und die bis 1985 aktiv war. Im Jahr 1980 gründeten Franca, Dario und Jacopo die Freie Universität von Alcatraz, einen kulturellen Landwirtschaftsbetrieb in Umbrien, der noch heute besteht.